Progrès dans les traitements expérimentaux de la SP et dans bien d’autres domaines, rapportés au congrès de l’Académie américaine de neurologie (American Academy of Neurology)

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Communication médicale
Le 23 mai 2008

Résumé

Plus de 10 000 chercheurs et neurologues praticiens de partout dans le monde se sont réunis au 60^e congrès annuel de l’Académie américaine de neurologie (American Academy of Neurology), à Chicago, du 12 au 19 avril dernier. Un nombre record de présentations étaient liées à la SP, soit 338. Les chercheurs subventionnés par l'organisme américain de la SP (National Multiple Sclerosis Society) comptaient parmi ceux qui ont rendu compte de données nouvelles dans de nombreux domaines de recherche sur la SP.

Détails

Présentation du Prix John Dystel

Le professeur Stephen L. Hauser, M.D., a reçu le Prix John Dystel pour la recherche sur la SP 2008, décerné par la National MS Society et l’American Academy of Neurology en reconnaissance de ses études innovatrices sur la susceptibilité génétique à la SP et de son rôle dans la traduction en essais cliniques des nouvelles connaissances sur le rôle des cellules B immunitaires dans la SP.
Le D^r Hauser (Université de la Californie à San Francisco) a insisté sur les difficultés inhérentes à la recherche sur la SP, en particulier, lorsqu’il s’agit de traduire les données issues des études fondamentales en nouveaux traitements. « La plus grande menace aux progrès dans la compréhension de la SP réside dans le fait que le nombre de jeunes chercheurs cliniciens exceptionnels est en chute libre », explique-t-il. C’est une source d’inquiétude croissante qui pourrait être attribuable, en partie, à la diminution des possibilités de subventions de recherche provenant des Instituts américains de la santé (NIH) et à l’accroissement des contraintes financières, qui résulte de l’augmentation des frais de scolarité, tant au niveau collégial qu’universitaire.

Il a aussi parlé du potentiel extraordinaire de la recherche génétique. « D’ici à 2013, nous connaîtrons toutes les variantes [variations génétiques] qui influencent la SP. Nous saurons aussi pourquoi certaines populations ne sont pas touchées par cette maladie. » Ces données et d’autres renseignements sur les gènes de la SP devraient aider à trouver la cause de la sclérose en plaques et à définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le D^r Hauser a aussi souligné la signification du Prix qu’il a reçu : « Ce Prix nous rappelle le but ultime de nos travaux de recherche : venir en aide aux personnes atteintes de SP. »

Résultats prometteurs des essais cliniques sur la SP

Un grand nombre de présentations rendaient compte de l’analyse de nouvelles données provenant des essais cliniques en cours ou terminés. Voici quelques exemples du travail exaltant des chercheurs et des sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie du monde entier.

Agents expérimentaux à l’étude

• Une étude comparative de phase II, d’une durée de six mois, sur le fingolimod (FTY720, Novartis Pharma), dont on a déjà parlé, a révélé que ce médicament semble diminuer la fréquence des poussées et l’activité de la maladie, mesurée par l’IRM, dans la forme progressive de SP accompagnée de poussées. Le fingolimod fait actuellement l’objet d’une étude de phase III. Les résultats ont montré que 73 p. cent des participants qui avaient pris 5 mg de FTY720 durant l’étude n’avaient toujours pas subi de poussées, trois ans plus tard, alors que la proportion de ceux qui en avaient pris 1,25 mg était de 68 p. cent. Sur une base annualisée, le taux de poussée moyen était de 0,20 (c.-à-d. une poussée en cinq ans) et la proportion des participants ne présentant aucune lésion cérébrale active selon l’IRM était de 89 p. cent (contre 84 p. cent, après deux ans).

• Le D^r Hideki Garren (Bayhill Therapeutics) et ses collaborateurs ont livré des données supplémentaires tirées de l’étude de phase II sur le BHT-3009 (doses de 0,5 mg ou 1,5 mg, comparées à un placebo), menée auprès de 289 personnes atteintes de la forme cyclique (poussées-rémissions) de SP. Étant donné qu’aucune différence statistiquement significative n’a été relevée entre les participants traités et le groupe témoin (placebo) quant au nombre de lésions actives mises en évidence par l’IRM, le D^r Garren a concentré sa présentation sur les résultats de 80 patients soumis à un prélèvement de liquide céphalorachidien (LCR) avant le début du traitement. Cette procédure visait à établir le profil des patients qui répondaient au traitement, sur la base du taux de départ de l’immunoglobuline G (IgG) dans le LCR. Chez ceux dont le taux était supérieur ou égal à 2,5 mg/dl au départ, le but premier de l’étude a été atteint, c’est-à-dire que le nombre de lésions actives observées sur les clichés de l’IRM a diminué de 44 p. cent, comparativement au placebo, entre la 28e et la 48e semaine de l’étude. Le taux de poussée annualisé dans ce groupe a été réduit de 36 p. cent. Le D^r Garren a souligné qu’un nouvel essai était en voie d’élaboration.

• La D^re Anjali Shah (Centre médical de l’Université du sud-ouest du Texas, Dallas) et ses collaborateurs ont donné les résultats d’une étude sur la toxine botulinique de type A administrée par injections à 19 personnes atteintes de SP et ayant un pied tombant, causé par la spasticité musculaire. Lors d’essais cliniques, ces injections ont permis d’atténuer la spasticité de muscles précis durant une période allant jusqu’à trois mois, sans entraîner d’effets secondaires importants. Dans l’étude en cours, la toxine botulinique de type A a été injectée dans les muscles des jambes, et les patients ont suivi un traitement de physiothérapie pendant six à huit semaines. Résultat : une réduction significative de la spasticité, une amélioration importante de la qualité de vie sur le plan émotionnel et la stabilisation de l’activité de la maladie.

• Le D^r Michael Kaufman (Centre médical Carolinas, Charlotte, Caroline du Nord) et ses collaborateurs ont fait le point sur la phase II de l’étude sur le daclizumab (PDL Biopharma et Biogen Idec), intitulée CHOICE, menée auprès de 230 personnes atteintes d’une forme de SP accompagnée de poussées, traitées par l’interféron bêta. Les participants ont reçu soit de l’interféron et un placebo, soit de l’interféron et du daclizumab. Après 24 semaines, une amélioration a été observée dans les deux groupes, mais elle était plus grande dans le groupe traité par la dose la plus élevée. Les données préliminaires quant à l’innocuité du médicament ont montré que le taux général d’infection était à peu près le même dans tous les groupes traités.

• Deux équipes de chercheurs ont communiqué les résultats d’un traitement par une faible dose de naltrexone (FDN). Le D^r Gianvito Martino (Hôpital San Raffaele, Milan, Italie) et ses collaborateurs ont administré 5 mg de naltrexone à 40 personnes atteintes de SP progressive primaire durant six mois pour évaluer l’innocuité de ce médicament et ses effets sur la spasticité, la douleur et la fatigue. Cinq patients ont abandonné l’étude. Des bienfaits significatifs ont été constatés sur le plan de la fatigue et de la dépression. Parmi les réactions défavorables les plus fréquentes, mentionnons un accroissement passager des enzymes hépatiques, des infections urinaires, une légère agitation et des troubles du sommeil.
  
  Le D^r Bruce Cree (Université de la Californie à San Francisco) et ses collaborateurs ont déclaré qu’un traitement de huit semaines par une FDN avait permis d’améliorer la qualité de vie (en particulier les troubles cognitifs signalés par le patient, la santé mentale et la douleur) de 60 personnes atteintes de SP, selon les réponses de ces dernières au Questionnaire sur la qualité de vie des personnes atteintes de SP. Les FDN n’ont cependant produit aucun effet sur la dimension physique (fatigue, maîtrise de la vessie et des intestins, satisfaction sexuelle et vision) de la qualité de vie. Par ailleurs, certains patients ont eu des rêves d’apparence réelle durant la première semaine de traitement, mais aucune autre réaction défavorable n’a été rapportée.

• Le D^r Alasdair J. Coles (Hôpital Adenbrooke, Université de Cambridge, Royaume-Uni) a exposé les résultats de la phase II d’un essai clinique de 24 mois qui a permis de comparer les effets de deux doses différentes d’un anticorps monoclonal immunosuppresseur, l’alemtuzumab (Genzyme Corporation) à ceux de Rebif^MD (interféron bêta-1a, EMD Serono et Pfizer) sur des personnes atteintes de SP cyclique qui n’avaient jamais pris de médicaments modificateurs de l'évolution de la SP. Les données totalisées indiquent une réduction de 73 p. cent du risque de poussées de SP et de 71 p. cent du risque d’aggravation soutenue de l’incapacité chez les participants qui prenaient l’une ou l’autre des doses de Campath (alemtuzumab), comparativement à ceux qui prenaient Rebif. Des cas de purpura thrombocytopénique d’origine immunitaire, des troubles thyroïdiens et des infections sont survenus plus souvent dans les groupes traités par l’alemtuzumab que dans le groupe traité par Rebif.

• Dans le cadre d’une séance plénière particulière, le professeur Moses Rodriguez (Clinique Mayo) a décrit le travail laborieux qu’a nécessité l’élaboration d’un nouveau traitement pour la SP et peut-être d’autres maladies, à partir d’anticorps naturels, produits par le système immunitaire de l’organisme. Ses travaux actuels ont été subventionnés en grande partie par l’organisme américain de la SP (National Multiple Sclerosis Society). Dans les modèles animaux de SP, l’équipe de chercheurs a découvert des anticorps qui stimulent la réparation de la gaine de myéline des fibres nerveuses. La détérioration de la myéline est une caractéristique de la SP, et la réparation de cette gaine peut améliorer les fonctions de l’organisme et protéger les fibres nerveuses qu’elle entoure. Le D^r Rodriguez a souligné que les anticorps feraient bientôt l’objet d’essais cliniques chez les humains.

Études sur les médicaments homologués pour la SP

• Dans une petite étude comprenant 12 personnes traitées par Tysabri^MD (natalizumab, Biogen Idec et Elan Pharmaceuticals), le D^r B. Khatri (Centre médical Aurora St. Luke, Milwaukee) et ses collaborateurs ont tenté de voir si l’échange plasmatique (processus d’épuration qui consiste à remplacer la portion liquide du sang, c.-à-d. le plasma) pouvait diminuer la concentration de Tysabri dans le sang et, peut-être, servir de méthode d’intervention en présence d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) – maladie du cerveau qu’ont présentée trois participants (dont deux sont décédés) aux essais cliniques sur Tysabri. L’échange plasmatique a fait chuter la concentration de Tysabri de 90 p. cent ou plus. Cette procédure est bien tolérée et n’augmente pas l’activité de la SP. Tous les patients ont repris le traitement par Tysabri, sans complication. D’autres études seront nécessaires pour déterminer le degré d’efficacité de l’échange plasmatique dans les cas de LMP.
  
  Les plus récentes données sur l’innocuité de Tysabri ont également été communiquées : à la fin de mars dernier, 26 000 patients étaient traités par ce médicament dans le monde, 9 000 y ont été exposés durant au moins un an et 3 600 y ont été exposés durant au moins 18 mois. Aucun nouveau cas de LMP n’est apparu.

• Copaxone (acétate de glatiramère, Teva Pharmaceutical Industries) a diminué de manière significative le risque de SP et retardé l’apparition de la SP à la suite de la manifestation du SCI (syndrome clinique isolé : premier événement évocateur de la SP) chez les participants à l’étude PreCISe. Comparé au groupe témoin (placebo), le groupe traité par Copaxone a vu, d’une part, son risque de SP cliniquement définie diminuer de 45 p. cent et, d’autre part, le temps écoulé jusqu’à la confirmation du diagnostic de SP allonger de 386 jours. La proportion des patients qui ont reçu un diagnostic de SP était de 43 p. cent dans le groupe témoin et de 25 p. cent dans le groupe traité par Copaxone.

• Le D^r Paul O’Connor (Université de Toronto) et ses collaborateurs ont livré les résultats de l’étude BEYOND qui a permis d’évaluer l’efficacité de Copaxone et de deux doses (500 µg et 250 µg) de Betaseron (interféron bêta-1b). Aucune différence n’a été enregistrée quant au principal critère d’évaluation (taux de risque de poussée) et à des critères secondaires tels que les résultats de l’IRM. Selon les observations, la dose actuelle approuvée de 250 µg de Betaseron s’avère optimale.

• La D^re Emmanuelle Le Page (Hôpital Pontchaillou, Rennes, France) et ses collaborateurs ont administré Betaseron à 109 personnes atteintes de SP cyclique très active, après un traitement par la mitoxantrone associée à la méthylprednisolone ou la méthylprednisolone seule. Les chercheurs espèrent qu’une immunosuppression de courte durée accroîtra l’efficacité du Betaseron. L’aggravation de l’incapacité mesurée au moyen de l’échelle EDSS a été retardée significativement plus longtemps dans le groupe mitoxantrone-méthylprednisolone que dans le groupe méthylprednisolone, et le pourcentage de patients dont le score EDSS a augmenté d’au moins un point a été réduit de 65 p. cent dans le premier groupe, comparativement au second. Le taux de poussée annualisé a diminué de 61,5 p. cent dans le groupe mitoxantrone-méthylprednisolone, et le pourcentage de patients sans poussée a été de 53 p. cent dans ce groupe, comparativement à 26 p. cent dans le groupe méthylprednisolone. Aucun événement défavorable grave n’est survenu durant la période de suivi.

• La D^re Bianca Weinstock-Guttman (Université de l’État du New York, Buffalo) et ses collaborateurs ont examiné les profils de gènes exprimés (c’est-à-dire des gènes activés ou désactivés) en réponse au traitement par l’interféron bêta. L’équipe a signalé que les profils d’expression génétique des personnes atteintes de SP qui avaient une bonne réponse clinique au traitement différaient de ceux des personnes qui n’obtenaient qu’un effet thérapeutique partiel. Un profil d’expression génétique différent a aussi été remarqué chez les patients pour qui les effets secondaires du traitement étaient tenaces. Ces résultats permettent d’envisager la possibilité pour les médecins de savoir dès le début du traitement si une personne y répondra bien ou non, et de revoir la médication en conséquence.

Recherche sur le dépistage et la compréhension de la SP

Outre les résultats de multiples essais cliniques présentés au congrès de l’AAN, on a fourni des données d’études de pointe portant sur la génétique, la recherche fondamentale et l’imagerie par résonance magnétique. Ce travail est crucial dans le dépistage et la compréhension de la SP.

• De nouveaux résultats ont été annoncés par le D^r Philip De Jager et ses collaborateurs du consortium international de chercheurs cliniciens et d’experts en génomique, créé grâce au financement de l’organisme américain de la SP (National Multiple Sclerosis Society). Le groupe a précédemment complété la plus vaste analyse par balayage réitérée du génome (balayage de tous les gènes du corps humain) jamais réalisée dans la SP. Il a découvert deux nouvelles variations génétiques associées à la SP. Ajoutant 954 personnes atteintes de SP et 581 témoins à leur étude antérieure, ils ont identifié plusieurs nouvelles variations génétiques associées à la SP, y compris deux gènes régissant l’adhésion cellulaire (P Cadherin 7 et CTNNA3). Deux variations génétiques précédemment découvertes ont été confirmées, dont le CD58, qui influe sur une autre molécule d’adhésion cellulaire. L’équipe cherche à valider ses données sur 5 000 variations génétiques, grâce aux renseignements provenant de 5 000 personnes atteintes de SP et de 1 500 témoins non atteints de cette maladie.

• Dans le même domaine de recherche, le D^r Bruce Cree et ses collaborateurs ont fait le point sur des études génétiques menées auprès d’Afro-Américains. La comparaison de groupes ethniques à faible risque de SP (tels les Afro-Américains) à des groupes à haut risque (tels les descendants des peuples de l’Europe du Nord), comprenant le repérage de leurs ressemblances et de leurs différences, pourrait aider à repérer les régions chromosomiques qui contiennent des gènes de la SP. En comparant 770 Afro-Américains atteints de SP à 813 Blancs atteints de cette maladie, l’équipe a découvert, chez la population afro-américaine, une association à certaines variations au niveau du gène codant la protéine RAGE – variations différentes de celles qui avaient déjà été découvertes chez les Blancs. RAGE joue un rôle important dans le système immunitaire et le système nerveux.

• Pour la première fois, cette année, une séance complète a été consacrée à une photoprésentation sur la tomographie par cohérence optique (TCO). Grâce à cette technique relativement nouvelle, on peut mesurer l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses situées au fond de l’œil (couche des fibres nerveuses rétiniennes) et déceler l’amincissement de cette couche, ce qui pourrait se révéler un moyen de suivre la progression de la maladie. Une étudiante en médecine, Esther Bisker (Université de la Pennsylvanie, Philadelphie), et ses collaborateurs ont eu recours à la TCO pour déterminer la taille du disque optique (tête du nerf optique) et l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes chez 233 personnes atteintes de SP et 96 personnes non atteintes de cette maladie. Les chercheurs ont relevé des différences significatives entre les groupes et ont conclu que l’utilisation de la TCO pour mesurer le disque optique et la couche des fibres nerveuses rétiniennes peut aider à dépister les personnes les plus à risque d’altération des fibres nerveuses de l’œil. D’autres études effectuées à l’aide de la TCO devraient permettre d’évaluer son utilité en tant que méthode de suivi de la progression de la SP et outil indispensable de mesure de résultats dans les essais cliniques visant à protéger ou à réparer le système nerveux.

• La D^re Francesca Bagnato (NINDS, Bethesda, Maryland) et ses collaborateurs ont évalué le degré d’innocuité et de tolérabilité de l’exposition à un aimant de 7 teslas (très puissant) utilisé dans le cadre d’examens par IRM réalisés auprès de dix personnes atteintes de SP et de dix témoins non atteints de cette maladie. (L’IRM standard prévoit un aimant de 1,5 tesla.) Jusqu’à maintenant, sept membres de chaque groupe ont été soumis à cette puissance magnétique et l’ont bien tolérée. Deux personnes atteintes de SP ont ressenti des étourdissements passagers lors des déplacements de la table d’examen. Ce puissant aimant a permis aux chercheurs de mieux visualiser les régions lésées (zones de détérioration ou d’activité de la maladie). Ils sont ainsi parvenus, entre autres, à distinguer les lésions présentant une accumulation de fer de celles qui n’en présentaient pas et à déceler des sous-structures au sein des lésions, qui peuvent indiquer la présence de multiples brèches dans la barrière hémato-encéphalique (sang-cerveau). Le contraste rehaussé s’avère un bon outil de caractérisation des lésions dans la SP.

• Le D^r Shanu Roemer et ses collaborateurs, participant au projet MS Lesion, ont examiné des tissus cérébraux prélevés à l’autopsie de personnes au stade précoce de la SP, à la recherche de signes d’inflammation du cortex et des méninges (les membranes qui enveloppent le système nerveux central). Une inflammation corticale a été observée chez 39 p. cent des patients, et dans15 des 18 échantillons de méninges à leur disposition.
  
  Cette étude fait suite aux résultats communiqués au congrès 2007 du Comité européen sur le traitement et la recherche dans le domaine de la SP (ECTRIMS). Des chercheurs de Londres et de Rome avaient alors mentionné la présence de lésions dans ces régions chez les personnes atteintes de SP progressive secondaire.

• La fatigue peut s’avérer pénible pour les personnes atteintes de SP. Or sa cause demeure obscure. Le D^r Robert Bermel (Fondation de la clinique de Cleveland) et ses collaborateurs ont eu recours à une technique appelée « IRM fonctionnelle » pour évaluer le degré d’activation de diverses parties du cerveau au cours d’une activité motrice. Ils ont découvert que plus la fatigue était intense, plus faible était l’activation d’une région cérébrale appelée thalamus. De tels travaux aideront les scientifiques à mieux comprendre la fatigue associée à la SP et pourront ultimement aboutir à l’amélioration des traitements de ce symptôme.

Ces présentations et de nombreuses autres prouvent bien que la recherche sur la sclérose en plaques avance à pas de géant.

Avonex est une marque déposée de Biogen Idec

Betaseron est une marque déposée de Bayer HealthCare Pharmaceuticals

Botox est une marque déposée de Allergan

Copaxone est une marque déposée de Teva Pharmaceutical Industries

Rebif est une marque déposée de EMD Serono

Tysabri est une marque déposée de Biogen Idec et de Elan Pharmaceuticals

[Contient des renseignements de la National Multiple Sclerosis Society (organisme américain de la SP)]

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