Réparation de la substance blanche endommagée chez les enfants et les jeunes adultes atteints de SP

Résumé :

• Alors que les médicaments actuellement utilisés contre la SP entravent efficacement l’action des facteurs pro-inflammatoires en cause dans le contexte de cette maladie, il est essentiel qu’on puisse mettre au point de nouveaux traitements efficaces capables d’inverser le processus pathologique évolutif de la SP en favorisant la réparation de la substance blanche ainsi qu’une réduction de l’incapacité.
• Des travaux de recherche précliniques ont révélé que la metformine, à savoir un médicament sûr et couramment utilisé dans le traitement du diabète de type 2, agit de façon à accroître la réparation du cerveau (substance blanche) dans le contexte de modèles animaux ainsi que chez les enfants qui présentent des lésions cérébrales radio-induites.
• En s’appuyant sur ces résultats de recherche préclinique, des chercheurs unissent leurs efforts pour mener une étude de faisabilité pilote auprès d’enfants et de jeunes adultes atteints de SP en vue d’explorer le potentiel de la metformine en tant qu’agent pouvant favoriser la réparation des tissus lésés par cette maladie.

Chercheurs :

• Dre Ann Yeh, Hôpital pour enfants malades, Université de Toronto (chercheuse principale)
• Dre Jiwon Oh, Hôpital St. Michael’s, Université de Toronto
• Dr Wolfram Tetzlaff, Université de la Colombie-Britannique
• M. Paul Frankland, Ph. D., Hôpital pour enfants malades, Université de Toronto
• Mme Jing Wang, Ph. D., Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa
• Mme Cindi Morshead, Ph. D., Institut de réadaptation de Toronto, Réseau universitaire de santé, Université de Toronto
• M. David Kaplan, Ph. D., Hôpital pour enfants malades, Université de Toronto
• Mme Freda Miller, Ph. D., Hôpital pour enfants malades, Université de Toronto
• M. Douglas Munoz, Ph. D., Université Queen
• M. Donald Mabbott, Ph. D., Université de Toronto

Description de l’étude :

Le cerveau des personnes qui vivent avec la sclérose en plaques (SP) présente des lésions de la substance blanche dont résultent des troubles d’ordre sensoriel, moteur et cognitif. Or, les traitements dont on dispose actuellement contre la SP prennent essentiellement pour cible les facteurs pro-inflammatoires en cause dans le contexte de cette maladie, mais ils ne permettent pas d’inverser le processus évolutif de la SP. Il importe donc que soient élaborées des approches thérapeutiques efficaces qui favoriseront la réparation de la substance blanche et réduiront l’incapacité chez les personnes atteintes de SP.

La Dre Ann Yeh et ses collaborateurs ont démontré que le recours à la metformine – médicament sans danger et couramment utilisé – permet la génération d’un nombre accru d’oligodendrocytes et de neurones à partir de précurseurs de cellules neurales. Les oligodendrocytes sont des cellules clés de l’organisme qui produisent la myéline, substance constituant la gaine protectrice des fibres nerveuses. Dans le contexte de la SP, la myéline est prise pour cible par le système immunitaire et subit ainsi de l’inflammation dont résulte souvent la formation de lésions qui peuvent entraver la transmission des signaux nerveux au sein de l’organisme. Les chercheurs ont également démontré que la metformine favorise le rétablissement des fonctions motrices et cognitives chez des modèles animaux, et ce, en renforçant la régénération des oligodendrocytes et le processus de remyélinisation. Chez des enfants dont la substance blanche avait été lésée par irradiation, ils ont aussi observé une association entre le recours à la metformine et la régénérescence de cette substance.

À l’occasion de leur étude pilote, les chercheurs auront recours à des modèles murins précliniques de démyélinisation pour obtenir davantage de données probantes sur la capacité de la metformine à favoriser la genèse d’oligodendrocytes et la maturation de ces derniers. Ils espèrent aussi que ces modèles animaux leur permettront de cerner de nouvelles stratégies axées sur l’augmentation de la production d’oligodendrocytes à partir de précurseurs de cellules neurales. Les chercheurs pensent que les approches les plus efficaces au chapitre de la réparation du cerveau reposeront sur la combinaison de plusieurs stratégies thérapeutiques.

Dans le cadre d’une étude de faisabilité pilote, axée sur la transposition de résultats de recherche préclinique obtenus auprès d’animaux et de sujets humains vers la pratique clinique, la Dre Ann Yeh et son équipe tenteront de déterminer si le recours à la metformine peut promouvoir la réparation de la substance blanche chez les enfants et les jeunes adultes atteints de SP. L’étude dont il est ici question est un essai clinique de phase I/II comparatif à double insu, à répartition aléatoire et à niveaux de base multiples (multiple-baseline design), qui consistera à évaluer les effets d’un traitement par la metformine à dose croissante (augmentation en 2 étapes), administré sur 3, 6 ou 9 mois. À cette étude prendront part 30 participants âgés de 10 à 25 ans et ayant reçu un diagnostic de SP. Parmi les critères d’évaluation principaux et secondaires de l’étude figurent les paramètres suivants : faisabilité, tolérabillité, degré de satisfaction des patients, système visuel et indicateurs de la vision, indicateurs de la capacité fonctionnelle (p. ex. score à l’échelle élaborée d’incapacités de Kurtzke [EDSS], analyses par magnétoencéphalographie [MEG], observations neuropsychologiques et résultats déclarés par les patients) et paramètres relatifs à la structure du cerveau (p. ex. structure de la matière blanche).

Retombées potentielles : L’essai de faisabilité que mèneront la Dre Ann Yeh et ses collaborateurs constitue une étape essentielle quant à l’obtention de données préliminaires qui pourront servir de base à un essai clinique comparatif à répartition aléatoire de plus grande envergure, consacré à la réparation de la substance blanche. La metformine est un médicament générique abordable et, si elle s’avère efficace dans le traitement de la SP, l’attribution de nouvelles indications dont elle pourrait faire l’objet permettrait aux personnes atteintes de cette maladie de disposer d’une stratégie thérapeutique peu coûteuse. L’objectif global que s’est fixé l’équipe de la Dre Ann Yeh est de contribuer à l’amélioration des traitements et des soins destinés aux personnes aux prises avec la SP grâce à une nouvelle approche pharmacologique axée sur le renforcement de la réparation de la substance blanche.

État d’avancement de l’étude : En cours.

* L’étude dont il est ici question est financée dans le cadre d’un partenariat établi entre la Société canadienne de la SP (400 000 $), le Réseau de cellules souches (RCS – 400 000 $) et l’Ontario Institute for Regenerative Medicine (OIRM – institut ontarien de médecine régénérative –­ 200 000 $).

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