Incidence des chromosomes sexuels sur la pathogénicité des cellules T de type Th17

Contexte : Le genre constitue un facteur qui influe de façon importante et complexe sur le risque de sclérose en plaques (SP) ainsi que sur l’évolution de cette maladie. Les données probantes dont nous disposons actuellement indiquent que le risque de SP des femmes est trois fois plus élevé que celui des hommes, mais que l’évolution de cette maladie est plus rapide chez ces derniers comparativement aux femmes. Alors qu’il est clair que le genre influe sur l’incidence et la progression de la SP, l’impact qu’il peut avoir sur le cours de la maladie est encore mal compris.

Aperçu : L’étude dont il est ici question consistera à élucider les raisons pour lesquelles les hommes atteints de SP voient leur état évoluer plus rapidement vers une forme progressive de SP. Les chercheurs qui mèneront cette étude ont mis au point un modèle murin (souris) de SP caractérisé 1) par la survenue de poussées suivies de périodes de rémission, et 2) par l’apparition de symptômes semblables à ceux d’une forme progressive de SP et l’altération des fonctions motrices. Dans les cas les plus graves, les souris sont incapables de bouger leurs membres inférieurs et éprouvent même de la difficulté à se nourrir. Les chercheurs ont constaté que les mâles présentent des formes très graves de maladie progressive, comparativement aux femelles, et que cette différence est attribuable aux cellules de leur système immunitaire (lymphocytes T, en particulier les cellules de type Th17). En s’appuyant sur le modèle génétique FCG (Four Core Genotypes), ils ont démontré que la testostérone ne contribue pas à l’aggravation de la maladie, mais que des gènes situés sur le chromosome X pourraient être en cause. Or, les chercheurs ont formulé une hypothèse selon laquelle le chromosome X pourrait également comprendre des gènes protecteurs. Afin de mettre leur supposition à l’épreuve, ils auront recours à un modèle murin unique, à savoir le modèle XY*, qui se distingue par la présence de mâles porteurs d’un chromosome X (génotype normal, XY) et de mâles dotés de deux chromosomes X (génotype XXY). Si leur hypothèse est exacte, les chercheurs constateront que l’état des mâles de type XXY évoluera vers une forme de maladie moins grave comparativement aux autres mâles. Dans ce cas, l’équipe de recherche fera appel à des techniques d’analyse génétique afin de savoir à quels gènes du chromosome X attribuer l’effet protecteur ainsi observé. Globalement, l’étude en question permettra aux chercheurs d’en savoir plus sur les mécanismes complexes suivant lesquels l’action des lymphocytes Th17 des sujets mâles entraîne l’apparition d’une maladie semblable à la SP particulièrement grave. Elle permettra aussi de déterminer si les gènes du chromosome X ont un effet régulateur sur la progression de la maladie.

Retombées : Dans le cadre des essais cliniques consacrés aux médicaments modificateurs de l’évolution de la SP, les chercheurs ne s’emploient généralement pas à déterminer de façon précise si les hommes et les femmes répondent différemment au traitement à l’étude. Par conséquent, nous pourrions ne pas avoir connaissance de différences cruciales liées au genre relativement à la réponse des hommes et des femmes aux traitements contre la SP. En faisant appel à un modèle murin unique, l’équipe de M. Manu Rangachari espère obtenir d’importantes données expérimentales à partir desquelles il sera possible de mener des analyses minutieuses sur les différences liées au genre et sur la contribution de celles-ci à l’apparition de la SP. De plus, les gènes du chromosome X que les chercheurs parviendront à cerner pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.

État d’avancement de l’étude : Terminée.

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