Des chercheurs subventionnés par la Société de la SP mettent à l’épreuve une nouvelle cible prometteuse dans une approche thérapeutique visant à stopper la neurodégénérescence et à promouvoir la rémission dans le contexte de la SP

Contexte

Les médicaments habituellement employés dans le traitement de la SP agissent en modulant l’activité du système immunitaire. Leur mise au point est fondée sur le fait que le processus pathologique de la SP repose principalement sur une réaction auto-immune durant laquelle les tissus nerveux sains de l’organisme sont pris pour cible par les défenses naturelles de ce dernier. Si ces médicaments se sont révélés efficaces, ils ne présentent pas moins certains risques, tel celui d’un affaiblissement du système immunitaire pouvant compromettre la capacité de l’organisme à combattre les infections.

Parmi les données dont on dispose sur les mécanismes de la SP, un nombre relativement modeste mais significatif de données probantes démontrent que la composante neurodégénérative de la sclérose en plaques est loin d’être négligeable. En plus de l’inflammation qui – comme cela a été clairement établi – caractérise la SP, on constate en effet une dégradation du tissu nerveux chez les personnes atteintes de cette maladie. Cela est particulièrement le cas dans le contexte de la SP progressive, laquelle entraîne un niveau d’incapacité plus élevé et se manifeste par des symptômes plus graves comparativement à la forme cyclique (poussées-rémissions) de la maladie. Par conséquent, lorsque les chercheurs auront compris les mécanismes de destruction des tissus dans le système nerveux central (SNC) et les raisons de cette destruction, une étape cruciale aura été franchie dans la résolution du casse-tête que constitue la SP.

Récemment, la Dre Fang Liu et ses collaborateurs, à l’œuvre au département de neuroscience du Centre de toxicomanie et de santé mentale, affilié à l’Université de Toronto, ont découvert que l’interaction de certaines protéines dans le SNC entraîne une démyélinisation, une atteinte du tissu nerveux ainsi que la destruction de neurones et d’oligodendrocytes. Tous ces processus sont caractéristiques de la SP et pourraient contribuer à la neurodégénérescence. Dans le cadre d’une nouvelle étude financée par la Société de la SP, présentée dans un article de la revue intitulée Annals of Clinical and Translational Neurology, la Dre Liu et son équipe ont tenté de savoir s’il était possible de prévenir la dégénérescence des neurones au moyen d’un traitement visant à bloquer ces interactions protéiques.

Description de l’étude

Les auteurs de l’étude ont eu recours à un traitement conçu pour enrayer l’interaction entre deux protéines présentes dans le récepteur AMPA, chimiorécepteur se trouvant au point de connexion entre deux nerfs et sur lequel se fixe un neurotransmetteur appelé glutamate. Le glutamate est le neurotransmetteur le plus commun dans le cerveau, et il intervient dans la transmission de l’information dans le SNC. La régulation défectueuse du glutamate, substance essentielle au bon fonctionnement du cerveau, peut entraîner le phénomène d’excitotoxicité, dont les manifestations sont la mort cellulaire et une dégradation des tissus nerveux dans le SNC, notamment chez les personnes présentant des lésions cérébrales ou ayant subi un AVC. Or, il s’est avéré que l’interaction entre deux protéines clés du récepteur AMPA est en partie responsable de cette excitotoxicité et de la détérioration neuronale qui y est associée.

Dans le cadre de leur étude, la Dre Liu et son équipe ont tenté de déterminer si l’interaction entre ces deux protéines du récepteur AMPA est impliquée dans la dégradation des tissus nerveux caractéristique de la SP. Les chercheurs ont tout d’abord étudié des prélèvements post mortem de tissus nerveux provenant de la moelle épinière de personnes atteintes de SP et de souris présentant une maladie semblable à la SP. Leur but était de vérifier si les tissus lésés ainsi obtenus présentaient des taux du complexe protéique incriminé plus élevés que ceux de tissus nerveux prélevés sur des sujets sains. Les chercheurs ont ensuite administré un agent thérapeutique baptisé G-Gpep (qu’ils ont eux-mêmes mis au point) à des souris atteintes d’une maladie semblable à la SP afin d’inhiber l’interaction entre les deux protéines en question et de vérifier si ce traitement pouvait renverser les atteintes neurologiques et atténuer les symptômes observés au préalable chez ces souris.

Résultats

En comparant des prélèvements post mortem de tissus provenant de huit personnes atteintes de SP à ceux de huit sujets sains, les chercheurs ont constaté des quantités significativement plus importantes du complexe de protéines clés du récepteur AMPA dans les tissus lésés par la SP en comparaison des tissus sains issus des deux groupes de sujets (personnes atteintes de SP et témoins). Ce complexe protéique a aussi été trouvé en plus grandes quantités dans la moelle épinière de souris atteintes d’une maladie semblable à la SP comparativement à celle de souris saines.

Par la suite, les chercheurs ont administré l’agent thérapeutique G-Gpep à un autre groupe de souris atteintes d’une maladie semblable à la SP en vue d’empêcher l’interaction entre les deux protéines du récepteur AMPA. Ils ont ensuite constaté que le G-Gpep améliorait de façon significative la fonction motrice par rapport au traitement inactif administré aux souris témoins. Fait intéressant, ils ont aussi observé une diminution de la paralysie des membres postérieurs des souris malades ayant été traitées par le G-Gpep, ce qui signifie que cet agent pourrait atténuer certains symptômes de la SP.

D’autres études ont permis de démontrer que le traitement par le G-Gpep peut prévenir la mort des cellules nerveuses et favoriser la survie des oligodendrocytes ainsi que la réparation des tissus lésés. Les chercheurs ont aussi rapporté que ce traitement n’avait pas eu d’effets néfastes sur le système immunitaire des souris et que, contrairement à ce qui avait été observé à la suite d’autres interventions ciblant le récepteur AMPA, il n’avait pas eu d’impact négatif sur la fonction cérébrale.

Commentaires

L’étude de la Dre Liu présentée ici constitue un parfait exemple de recherche translationnelle. Les connaissances dont on disposait ‒ grâce à des années de recherche fondamentale ‒ sur ces protéines et sur leur implication dans la détérioration des tissus nerveux et la mort cellulaire ont rendu possible la première phase de l’élaboration d’un traitement potentiel prometteur contre la SP. La mise à l’essai de traitements expérimentaux à l’aide de modèles animaux de SP constitue une étape importante de la recherche translationnelle sur la sclérose en plaques, en raison de la grande quantité de données cruciales qui pourrait ainsi être obtenue sur l’innocuité et les bienfaits de ces traitements avant que ceux-ci puissent être testés chez les êtres humains. Par ailleurs, il importe également de savoir que la molécule élaborée par l’équipe de la Dre Liu procure aussi des bienfaits semblables dans le contexte de l’AVC, sujet de recherche auquel s’intéressait la Dre Liu avant de se consacrer à la SP. En plus d’ouvrir la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique contre la SP, l’étude en question vient éclairer l’aspect neurodégénératif de la SP, à propos duquel on sait encore peu de choses. L’exploration approfondie des processus d’altération ou de destruction des cellules nerveuses et des oligodendrocytes en cas de SP pourrait avoir d’importantes répercussions sur la prise en charge des formes progressives de la sclérose en plaques, contre lesquelles il n’existe encore aucune option thérapeutique.

Source

ZHAI, D. et coll. « Blocking GluR2-GAPDH ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis », Ann Clin Transl Neurol., 2015 Feb [Diffusé en ligne avant impression].