Société canadienne de la sclérose en plaques

Siponimod

Aperçu :

  • Autre dénomination : BAF312 (société pharmaceutique Novartis)
  • Voie d’administration : orale (une fois par jour)
  • Classe thérapeutique : modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate; immunomodulateur
  • Nouveau traitement contre la SP cyclique et la SP progressive secondaire
  • Stade du programme de recherche : essais cliniques de phase III

Appartenant à la même catégorie de médicaments que le fingolimod (Gilenya), le siponimod fait l’objet d’études ayant pour but d’évaluer sa capacité à réduire les pertes fonctionnelles causées par la SP progressive secondaire. Le siponimod est également à l’étude en tant que traitement expérimental contre la SP cyclique.

Mode d’action

Le siponimod pénètre dans le système nerveux central (SNC) et se lie à des sous-types spécifiques des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). On trouve les récepteurs de la S1P à la surface de certaines cellules immunitaires, à savoir les lymphocytes Tet les lymphocytes B, qui jouent un rôle dans la formation des lésions qui touchent le SNC dans le contexte de la SP. En se liant aux récepteurs de la S1P, le siponimod prévient l’activation de ces cellules nocives, plus particulièrement les lymphocytes B et les lymphocytes T CD4+ et CD8+, et leur libération subséquente, à partir des ganglions lymphatiques et du thymus, dans la circulation sanguine, puis dans le cerveau et la moelle épinière.

Travaux de recherche et résultats

Plusieurs études préliminaires menées auprès d’animaux ont démontré que le siponimod réduisait le nombre de globules blancs circulants. Au cours d’une autre étude réalisée avec un modèle murin de SP, le siponimod a permis de freiner l’activité de la maladie et d’éliminer les déficits neurologiques.

Des chercheurs mènent actuellement un essai de phase III ( étude EXPAND ), multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, à groupes parallèles, comparatif avec placebo dans le but d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du siponimod chez des personnes atteintes de SP progressive secondaire. L’essai est réalisé auprès de 1 651 personnes atteintes de SP progressive secondaire, vivant dans 31 pays distincts. Les participants ont été répartis, selon un ratio de 2:1, dans deux groupes, le premier a reçu le siponimod, à raison de 2 mg, une fois par jour, après avoir reçu pendant six jours des doses progressives de ce produit (0,25 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1,25 mg et 2 mg), et le second groupe a reçu un placebo.

Selon les résultats préliminaires de cette étude présentée au 32e Congrès de l’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS – comité européen pour le traitement et la recherche dans le domaine de la sclérose en plaques), le siponimod a satisfait au paramètre d’évaluation principal, qui consistait en une réduction confirmée de la progression des incapacités, observée dans un délai de trois mois et mesurée au moyen de l’échelle élaborée d’incapacité (EDSS), comparativement au placebo. Le siponimod a contribué à abaisser le risque de progression des incapacités de 21 % en trois mois et de 26 % en six mois, comparativement au placebo. Bien que l’analyse des paramètres d’évaluation secondaires ne soit pas terminée, les résultats préliminaires montrent que chez les participants traités par le siponimod, comparativement à ceux qui ont reçu le placebo, le taux de poussées annualisé a été abaissé de 55,5 %, l’atrophie cérébrale était en moyenne inférieure de 23,4 % et l’augmentation du volume des lésions cérébrales était en moyenne inférieure de 79,1 %. Ce sont les participants qui présentaient le plus grand nombre de lésions et qui avaient subi le plus grand nombre de poussées au départ qui ont semblé bénéficier le plus du traitement par le siponimod, quoique ce médicament a été le plus efficace chez ceux dont le score à l’EDSS était le plus faible au départ.

Effets secondaires signalés

Lors de l’essai de phase II mené auprès de personnes atteintes de SP cyclique, les effets indésirables les plus communs ont été les maux de tête, un ralentissement du rythme cardiaque, des étourdissements, des infections nasales et des infections de la gorge.

Références

GERGELY, P. et coll. « The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate », Br J Pharmacol , 2012; 167(5):1035-47.

KAPPOS, L. et coll. « Siponimod (BAF312) for the Treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Design of the Phase 3 EXPAND Trial », Neurology (Meeting Abstracts), 12 fév. 2013.

KAPPOS, L. et coll. « Siponimod (BAF312) for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: Design of the phase 3 EXPAND trial », Mult Scler Relat Disord, 2014; 3(6):752.

LEWIS, N. D. et coll. « Circulating monocytes are reduced by sphingosine-1-phosphate receptor modulators independently of S1P3 », J Immunol, 2013; 190(7):3533-40.

SELMAJ, K. et coll. « Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study », Lancet Neurol , 2013; 12(8):756-67.