Vitamine D et recherche en SP

Études cellulaires et études menées auprès d’animaux

Un volume croissant de données probantes associe une carence en vitamine D à la sclérose en plaques (SP). Les expérimentations cellulaires et animales ont montré que la vitamine D et ses métabolites peuvent réguler le système immunitaire en se liant aux récepteurs de cette vitamine présents à la surface de certaines cellules immunitaires et en interagissant avec les gènes associés à l’auto-immunité ². Plus précisément, la vitamine D freine l’activité des cellules T pro-inflammatoires – y compris les cellules T facilitatrices (Th)-1 et Th-17 – qui libèrent des facteurs chimiques causant l’inflammation néfaste caractéristique de la SP ^3,4. La vitamine D stimule l’action des cellules T régulatrices, type de cellule immunitaire protectrice capable d’atténuer les effets des maladies auto-immunes ⁵. Outre ses propriétés immunomodulatrices, la vitamine D peut aussi contribuer à la réparation des lésions neurologiques provoquées par l’inflammation associée à la SP en stimulant la multiplication des cellules souches neurales et la maturation de ces dernières en neurones et en cellules productrices de myéline, à savoir les oligodendrocytes, qui, à leur tour, activent la remyélinisation⁶.

Études observationnelles

Le lien entre la vitamine D et la sclérose en plaques a d’abord été soupçonné lors d’études menées auprès de populations ayant montré que la SP était surtout répandue dans les pays éloignés de l’équateur, où les gens sont moins exposés au soleil, en particulier durant l’hiver ⁷. On a aussi remarqué que le risque de SP pouvait fluctuer au sein d’une même région géographique : des variations dans la durée de l’exposition au soleil, selon les saisons, peut aboutir à des fluctuations du risque de SP selon le mois de naissance. Ainsi, dans les pays nordiques, les personnes nées en mai ont un risque de SP plus élevé que celles qui sont nées en novembre ⁸, alors que le contraire est observé dans les pays du sud où les saisons sont inversées ⁹.

Cette fluctuation du risque de SP en fonction des saisons reflète le taux général de vitamine D, qui est plus faible au printemps et plus élevé à l’automne dans l’hémisphère nord. Cela dit, le lien entre le risque de SP et le mois de naissance a fait l’objet de controverses, et les scientifiques sont toujours divisés quant à savoir s’il s’agit là d’un phénomène authentique ou d’une anomalie statistique ^10,11.

De nombreuses études ont montré que le risque de SP décroît en présence de taux sanguins élevés de 25(OH)D ou d’apports importants en vitamine D. Dans le cadre d’une vaste étude de cohorte comprenant 200 000 femmes ayant participé à une étude américaine sur la santé des infirmières (Nurses' Health Study), les chercheurs ont constaté qu’un apport de 400 UI de vitamine D était associé à une diminution de 40 % du risque de SP ¹². Par ailleurs, lors d’une étude prospective menée au Canada auprès d’enfants et d’adolescents présentant une démyélinisation, des taux élevés de 25(OH)D ont été associés à un faible risque de SP ¹³. Une autre étude prospective mettant à contribution plus de sept millions de militaires américains a démontré une réduction du risque de SP de 51 % chez ceux dont le taux de 25(OH)D était de 100 nmol/l ou plus ¹⁴. Une autre étude prospective a révélé qu’un taux élevé de 25(OH)D chez les adolescents ou les jeunes adultes – soit à l’âge où la maladie apparaît en général – était associé à une diminution du risque d’apparition de la SP plus tard dans la vie ¹⁵.

Certaines des données les plus probantes militant en faveur d’un lien de cause à effet entre la vitamine D et le risque de SP proviennent d’études génétiques épidémiologiques. Récemment, l’une d’elles a permis de rassembler les données génétiques de vastes populations européennes qui ont été soumises à une méthode d’analyse puissante appelée « randomisation mendélienne » afin de vérifier le lien entre le taux de 25(OH)D et le risque de SP ¹⁶. Les chercheurs ont découvert que l’abaissement génétique du taux de 25(OH)D était associé à un accroissement du risque de SP chez les personnes d’origine européenne.

La recherche récente laisse également supposer qu’une carence en vitamine D peut accroître non seulement le risque de SP, mais aussi l’activité de cette maladie et son évolution clinique. Un groupe de chercheurs de l’Université de la Californie qui tentait d’établir une corrélation entre le taux de vitamine D et les lésions cérébrales mises en évidence par l’IRM a découvert qu’un taux sanguin élevé de 25(OH)D était associé à une diminution de l’activité des lésions cérébrales ¹⁷. De leur côté, des chercheurs de l’École de santé publique de l’Université Harvard ont effectué une étude de suivi auprès de personnes atteintes du syndrome clinique isolé (dont plus de 80 % ont finalement reçu un diagnostic de SP) présentant un taux élevé de 25(OH)D. Ces dernières affichaient une réduction du nombre de lésions cérébrales actives et de poussées, un ralentissement de l’atrophie cérébrale et de l’évolution de la maladie et une diminution de l’incapacité clinique ¹⁸ comparativement aux personnes dont le taux de 25(OH)D était faible. Les chercheurs en ont conclu que la présence d’un faible taux de vitamine D aux stades précoces de la maladie constituait un facteur de risque important d’incapacité liée à la SP et de progression de la maladie au long cours. Des résultats similaires ont été obtenus dans le cadre d’une étude de cohorte comportant 145 participants présentant une forme cyclique (poussées-rémissions) de SP : un taux sanguin élevé de 25(OH)D fut associé à une réduction du risque de poussée ¹⁹. Récemment, une étude intégrant les données d’un sondage et d’une évaluation clinique menée auprès de personnes atteintes de SP a permis de déterminer les effets sur la santé de la latitude, de l’exposition délibérée au soleil et de la supplémentation en vitamine D. La supplémentation en vitamine D a été liée à une bonne qualité de vie sur le plan de la santé et à une réduction du taux de poussées. Une latitude élevée a quant à elle été associée à une augmentation de l’incapacité et du taux de poussées ²⁰.

Essais cliniques

Tandis que l’association entre le taux de vitamine D et le risque de SP se révèle passablement forte, il semble moins évident qu’une supplémentation en vitamine D puisse atténuer les effets de cette maladie. Il faut savoir que les études comparatives à répartition aléatoire s’avèrent les plus rigoureuses sur le plan scientifique lorsqu’il s’agit d’évaluer les effets de l’apport en vitamine D sur l’évolution de la SP, c'est-à-dire sur des paramètres comme l’incapacité, le nombre de lésions cérébrales, l’activité de cellules immunitaires et le taux de poussées. Malheureusement, trop peu d’études ont été menées dans ce domaine, et les résultats obtenus n’ont pas été concluants. À ce jour, trois d’entre elles ont révélé que la vitamine D n’avait donné guère plus d’effets qu’un placebo^21-23, et une autre a permis d’établir qu’une dose élevée de suppléments de vitamine D ₂ n’était pas plus efficace qu’une faible dose de cette forme de vitamine D ²⁴.

Par contre, selon les résultats de trois autres études, une supplémentation en vitamine D avait des effets positifs sur l’évolution de la SP, bien que ces bienfaits (réduction du nombre de lésions cérébrales et de poussées) variaient selon les études ^25-27. Par exemple, une étude d’innocuité sur une dose élevée de vitamine D ₃ a généré les premières données probantes quant à la réduction du nombre de poussées et à la diminution de l’activité des cellules immunitaires ²⁵. Une autre a permis de constater que la supplémentation en vitamine D ₃ chez les participants atteints de névrite optique et présentant un faible taux de 25(OH)D pouvait réduire le risque d’une évolution de leur état vers la SP et faire diminuer légèrement le nombre de lésions cérébrales ²⁶. Enfin, les participants à un essai comparatif à double insu et à répartition aléatoire qui prenaient de la vitamine D ₃ et un immunomodulateur ont bénéficié d’une réduction du nombre de leurs lésions cérébrales et d’une diminution mineure de leurs incapacités ²⁷.

En ce qui concerne l’innocuité, on peut dire qu’aucun événement indésirable, telle la toxicité de l’une ou l’autre dose à l’étude de vitamine D ₂ ou D₃, n’a été relevé dans le cadre des essais cliniques, et une seule étude a révélé de légers événements indésirables chez des participants ayant reçu la forme hormonale active de la vitamine (calcitriol) ²⁸.

D’autres études visent actuellement à évaluer l’efficacité de la vitamine D en tant que traitement potentiel de la SP. L’essai EVIDIMS (Efficacy of Vitamin D Supplementation in MS) se veut une étude pilote de phase II sur les effets de suppléments à fortes doses de vitamine D ₃ sur l’activité des lésions cérébrales, l’inflammation, l’incapacité clinique et la qualité de vie. De même, le vaste essai VIDAMS (Vitamin D to Ameliorate MS) vise à déterminer si de fortes doses de vitamine D₃ peuvent réduire le taux de poussées et l’activité cérébrale pathologique tout en améliorant la qualité de vie. Ces deux études comptent parmi plusieurs autres qui ont pour but d’élucider cette importante question.

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Difficultés inhérentes à la recherche sur la vitamine D

L’une des principales difficultés qu’éprouvent les chercheurs qui s’intéressent au lien entre la vitamine D et la SP réside dans le fait que les nombreuses études menées jusqu’à présent sont de nature observationnelle. Ce type d’études produit des données corrélationnelles plutôt que causales et peuvent comporter des facteurs contextuels parfois imprévus et donc incontrôlés, susceptibles d’obscurcir la compréhension du lien entre la vitamine D et la SP. En d’autres termes, la plupart des études observationnelles ne peuvent permettre de conclure qu’une carence en vitamine D est causée par la SP ou que la SP est attribuable à une telle carence. Par exemple, l’interprétation des résultats d’études sur le lien entre le taux de vitamine D et l’incapacité se trouve compliquée par le fait que les participants très handicapés ont davantage tendance à demeurer à l’intérieur, réduisant ainsi leur exposition au soleil ²⁹. Par conséquent, même s’il est utile de savoir que les personnes atteintes de SP sont plus sujettes que les autres à présenter une carence en vitamine D, ces études ne peuvent fournir de données probantes confirmant qu’une carence en vitamine D entraîne les incapacités liées à la SP ou que les personnes les plus handicapées produisent moins de vitamine D en raison d’une exposition insuffisante au soleil.

Les essais cliniques comparatifs à répartition aléatoire demeurent le meilleur moyen d’établir le lien de cause à effet entre une intervention particulière et l’évolution d’une maladie. C’est pourquoi plusieurs études passées et actuelles ont pour but de déterminer si une supplémentation en vitamine D peut traiter efficacement les symptômes de la SP et ralentir la progression de cette maladie. Il est toutefois difficile de comparer les résultats de ces études, en raison des différences dans les doses et les formes de vitamine D administrées – par exemple D ₂ ou D₃ – et parfois de leur faible envergure ou de leur courte durée, ce qui ne permet pas de tirer de conclusions valides du point de vue statistique. Seules les données issues d’essais cliniques rigoureux sur le plan scientifique pourront permettre de vérifier l’innocuité d’une supplémentation en vitamine D et de déterminer si cette intervention est efficace pour les personnes qui vivent avec la SP.

Recherche menée au Canada sur le lien possible entre la vitamine D et la SP

Étude coopérative canadienne sur la susceptibilité génétique à la SP

• Chercheurs : Dr George Ebers (Université de Oxford); Dre Dessa Sadovnick (Université de la Colombie-Britannique)
• Résumé : L’Étude coopérative canadienne sur la susceptibilité génétique à la SP (ÉCCSGSP) a regroupé 15 cliniques de SP du Canada et plus de 30 000 participants, à savoir des personnes atteintes de SP et des membres de leur famille. Les objectifs premiers de cette étude consistaient à identifier les gènes liés au déclenchement et à l’évolution de la SP et à définir les mécanismes par lesquels certains facteurs environnementaux influent sur le rôle des gènes dans le contexte de la SP. En 2009, les collaborateurs à l’ÉCCSGSP ont publié le compte rendu d’une étude ³⁰ qui avait démontré que la vitamine D pouvait agir, par l’entremise d’un récepteur de la vitamine D, sur l’expression d’un gène qui avait été étroitement lié à la SP. Il s’agissait là de l’une des premières données probantes quant au fait qu’un important facteur de risque environnemental possible, soit une carence en vitamine D, et le gène le plus étroitement lié au risque de SP soient en relation directe et qu’ils interagissent.

Étude prospective sur les caractéristiques des jeunes Canadiens présentant un syndrome démyélinisant acquis, du point de vue de l’épidémiologie clinique, de la pathobiologie et de la neuro-imagerie (PD-ADS Study)

• Chercheurs : Dre Brenda Banwell (Hôpital pour enfants malades, Toronto); Dr Amit Bar-Or (Institut neurologique de Montréal); Dre Dessa Sadovnik (Université de la Colombie-Britannique); Dr Doug Arnold (Institut neurologique de Montréal); Dre Ruth Ann Marrie (Université du Manitoba)
• Résumé : L’Étude PD-ADS a été lancée en 2004, et en 2010, les chercheurs en amorçaient la phase II. Globalement, cette étude visait à définir les caractéristiques cliniques, les schémas de population, la progression de la maladie et les résultats des examens d’IRM chez les enfants présentant un syndrome démyélinisant acquis (SDA), dans le but de déterminer les facteurs de risque prédictifs de la SP. La deuxième phase a surtout été consacrée à l’évaluation de l’impact de l’environnement sur l’activité immunitaire et sur l’étude de l’influence que pouvait avoir cette interaction sur le déclenchement de la SP pédiatrique. À la mesure du taux de vitamine D dans l’organisme des participants, les chercheurs ont constaté ¹³ que le risque de SP était accru chez les enfants qui souffraient d’une carence en vitamine D, tout comme chez ceux qui avaient déjà été infectés par le virus d’Epstein-Barr et ceux qui présentaient une prédisposition génétique à la SP.

Qu’est-ce que cela signifie pour moi?

Voici quelques mesures proactives que tous les Canadiens peuvent adopter pour conserver un taux optimal de vitamine D :

• Demandez à votre médecin de faire vérifier votre taux de vitamine D et de vous informer sur la quantité de vitamine D dont vous avez besoin.
• Les adultes et les jeunes de neuf ans et plus peuvent prendre des suppléments de vitamine D à raison d’une dose maximale de 4 000 UI par jour durant l’hiver ou pendant le reste de l’année si leur exposition au soleil risque d’être insuffisante. La vitamine D est très rarement toxique; cependant, prise sous forme de suppléments, elle peut le devenir en s’accumulant dans l’organisme. Utilisés selon les recommandations et à une dose quotidienne ne dépassant pas 4 000 UI pour les adultes, les suppléments de vitamine D ne sont pas toxiques. La présente information ne se veut toutefois pas une recommandation médicale; nous vous invitons donc à consulter votre médecin pour savoir quelle quantité de vitamine D vous convient.
• Profitez du soleil… avec modération. Le soleil est une source importante de vitamine D, mais il ne faut pas en abuser, sachant qu’il constitue le principal facteur de risque de cancer de la peau. La durée d’exposition au soleil nécessaire pour obtenir un apport suffisant en vitamine D est inférieure au temps requis pour que la peau rougisse et brûle. Au Canada, la vitamine D produite sous l’effet du soleil ne peut être synthétisée dans la peau que tard au printemps, à l’été et au début de l’automne, de 10 h à 14 h, soit durant les heures où l’indice UV dépasse 3 et où votre ombre est plus courte que votre taille. Sortir à l’extérieur de façon régulière pendant quelques minutes au milieu de la journée, sans écran solaire, devrait suffire. Il importe de noter que la vitamine D élaborée par la peau exposée aux rayons du soleil n’est pas toxique.
• Consommez des produits alimentaires riches ou enrichis en vitamine D, comme le lait, les jaunes d’œuf et les poissons gras tels que le saumon, la truite et les sardines.

Remerciements

La Société de la SP tient à remercier la Dre Heather Hanwell, qui a effectué la révision scientifique du présent document.

Ressources et références

1. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. « Vitamin D Professional Fact Sheet ». http://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthPr... Consulté en ligne le 1er juin 2015.
2. HANDEL, A. E., G. K. SANDVE, G. DISANTO et coll. « Vitamin D receptor ChIP-seq in primary CD4+ cells: relationship to serum 25-hydroxyvitamin D levels and autoimmune disease », BMC Med. 2013;11:163.
3. BHARGAVA, P., A. GOCKE et P. A. CALABRESI PA. « 1,25-Dihydroxyvitamin D3 impairs the differentiation of effector memory T cells in vitro in multiple sclerosis patients and healthy controls », J Neuroimmunol. 2015;279:20-24.
4. MATTNER, F., S. SMIROLDO, F. GALBIATI et coll. « Inhibition of Th1 development and treatment of chronic-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) », Eur J Immunol. 2000;30(2):498-508.
5. CORREALE, J., M. C. YSRRAELIT et M. I. GAITÁN. « Immunomodulatory effects of Vitamin D in multiple sclerosis », Brain. 2009;132(Pt 5):1146-1160.
6. SHIRAZI, H. A., J. ASOULI, B. CIRIC et coll. « 1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances neural stem cell proliferation and oligodendrocyte differentiation », Exp Mol Pathol. 2015;98(2):240-245.
7. ACHESON, E. D., C. A. BACHRACH et F. M. WRIGHT. « Some comments on the relationship of the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radiation, and other variables », Acta Psychiatr Scand Suppl. 1960;35(147):132-147.
8. WILLER, C. J., D. A. DYMENT, A. D. SADOVNICK et coll. « Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study », BMJ. 2005;330(7483):120.
9. STAPLES, J., A. L. PONSONBY et L. LIM. « Low maternal exposure to ultraviolet radiation in pregnancy, month of birth, and risk of multiple sclerosis in offspring: longitudinal analysis », BMJ. 2010;340:c1640.
10. DOBSON, R., G. GIOVANNONI et S. RAMAGOPALAN. « The month of birth effect in multiple sclerosis: systematic review, meta-analysis and effect of latitude », J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(4):427-432.
11. FIDDES, B., J. WASON et S. SAWCER. « Confounding in association studies: month of birth and multiple sclerosis », J Neurol. 2014;261(10):1851-1856.
12. MUNGER, K. L., S. M. ZHANG, E. O'REILLY et coll. « Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis », Neurology. 2004;62(1):60-65.
13. BANWELL, B., A. BAR-Or, D. L. ARNOLD et coll. « Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study », Lancet Neurol. 2011;10(5):436-445.
14. MUNGER, K. L., L. I. LEVIN, B. W. HOLLIS et coll. « Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis », JAMA. 2006;296(23):2832-2838.
15. SALZER, J., G. HALLMANS, M. NYSTRÖM et coll. « Vitamin D as a protective factor in multiple sclerosis », Neurology. 2012;79(21):2140-2145.
16. MOKRY, L.E., S. ROSS, O.S. AHMAD, et coll. « Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study », PLoS Med. 2015;12(8):e1001866.
17. MOWRY, E. M., E. WAUBANT, C. E. MCCULLOCH et coll. « Vitamin D status predicts new brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis », Ann Neurol. 2012;72(2):234-240.
18. ASCHERIO, A., K. L. MUNGER, R. WHITE et coll. « Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression », JAMA Neurol. 2014;71(3):306-314.
19. SIMPSON, S., B. TAYLOR, L. BLIZZARD et coll. « Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis », Ann Neurol. 2010;68(2):193-203.
20. JELINEK, G. A., C. H. MARCK, T. J. WEILAND et coll. « Latitude, sun exposure and vitamin D supplementation: associations with quality of life and disease outcomes in a large international cohort of people with multiple sclerosis », BMC Neurol. 2015;15:132.
21. KAMPMAN, M. T., L. H. STEFFENSEN, S. I. MELLGREN et coll. « Effect of vitamin D3 supplementation on relapses, disease progression, and measures of function in persons with multiple sclerosis: exploratory outcomes from a double-blind randomised controlled trial », Mult Scler. 2012;18(8):1144-1151.
22. MOSAYEBI, G., A. GHAZAVI, K. GHASAMI et coll. « Therapeutic effect of vitamin D3 in multiple sclerosis patients », Immunol Invest. 2011;40(6):627-639.
23. SHAYGANNEJAD, V., M. JANGHORBANI, F. ASHTARI et coll. « Effects of adjunct low-dose vitamin d on relapsing-remitting multiple sclerosis progression: preliminary findings of a randomized placebo-controlled trial », Mult Scler Int. 2012;2012:452541.
24. STEIN, M. S., Y. LIU, O. M. GRAY et coll. « A randomized trial of high-dose vitamin D2 in relapsing-remitting multiple sclerosis », Neurology. 2011;77(17):1611-1618.
25. BURTON, J. M., S. KIMBALL, R. VIETH et coll. « A phase I/II dose-escalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis », Neurology. 2010;74(23):1852-1859.
26. DERAKHSHANDI, H., M. ETEMADIFAR, A. FEIZI et coll. « Preventive effect of vitamin D3 supplementation on conversion of optic neuritis to clinically definite multiple sclerosis: a double blind, randomized, placebo-controlled pilot clinical trial », Acta Neurol Belg. 2013;113(3):257-263.
27. SOILU-HÄNNINEN, M., J. AIVO, B. M. LINDSTRÖM et coll. « A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis », J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(5):565-571.
28. WINGERCHUK, D. M., J. LESAUX, G. P. RICE et coll. « A pilot study of oral calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for relapsing-remitting multiple sclerosis », J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(9):1294-1296.
29. THOUVENOT, E., M. ORSINI, J. P. DAURES et coll. « Vitamin D is associated with degree of disability in patients with fully ambulatory relapsing-remitting multiple sclerosis », Eur J Neurol. 2015;22(3):564-569.
30. RAMAGOPALAN, S. V., N. J. MAUGERI, L. HANDUNNETTHI et coll. « Expression of the multiple sclerosis-associated MHC class II Allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D », PLoS Genet. 2009;5(2):e1000369.