Société canadienne de la sclérose en plaques

Sclérose en plaques progressive

La sclérose en plaques (SP) progressive est décrite comme l’accumulation graduelle de lésions nerveuses et d’incapacités cliniques; cela dit, comme on est loin d’avoir établi une définition exacte de cette forme de SP et d’avoir fait toute la lumière sur les processus pathologiques sous-jacents à celle-ci, il est difficile de poser un diagnostic précis dans ce cas.

Il existe diverses formes de SP progressive. La SP progressive primaire (SPPP) est caractérisée par une progression continue des symptômes et n’est pas précédée d’une phase cyclique (alternance de poussées et de rémissions). Environ dix pour cent des personnes qui reçoivent un diagnostic de SP présentent une forme progressive primaire de la maladie. La SPPP diffère considérablement de la SP cyclique, soit la forme de SP qui est diagnostiquée le plus souvent (85 % des diagnostics de SP), et ce, à plusieurs égards : elle est souvent diagnostiquée après 40 ans, sa fréquence est la même chez les deux sexes, et elle n’est presque jamais diagnostiquée durant l’enfance. La SP progressive secondaire (SPPS) se présente quant à elle d’abord sous la forme d’une SP cyclique, puis se caractérise par une progression continue qui peut être ponctuée de rares poussées. Environ la moitié des personnes présentant une forme cyclique de SP voient leur maladie évoluer vers une forme progressive secondaire dans les dix années suivant le diagnostic.

Défis à relever en matière de recherche sur la SP progressive

Force est de constater qu’au cours des deux dernières décennies, il y a eu une forte augmentation du nombre de travaux de recherche sur la SP et de nouveaux traitements contre cette maladie. En effet, à ce jour, Santé Canada a approuvé dix médicaments modificateurs de l’évolution de la SP (MMÉSP, également appelés « immunomodulateurs ») pour le traitement de la SP cyclique. Il a été démontré que ces médicaments, qui ciblent principalement l’inflammation du système nerveux central (SNC), permettent de traiter efficacement la SP cyclique et qu’ils sont sans danger. Parallèlement, on a établi que l’inflammation contribue dans une moindre mesure à l’évolution de la SP progressive, qui est essentiellement caractérisée par une neurodégénérescence et une diminution de l’activité des cellules immunitaires. C’est pourquoi les anti-inflammatoires, qui sont la pierre angulaire du traitement de la SP cyclique, n’influent pas autant, voire pas du tout sur l’évolution de la SP progressive.

Il semble donc impératif de réaliser des essais cliniques rigoureux et de recueillir des données de recherche solides en vue de mettre au point des traitements efficaces contre la SP progressive. Mais, les chercheurs doivent surmonter des obstacles de taille pour atteindre cet objectif. Par exemple, ils ont l’habitude d’évaluer l’activité de la SP cyclique en mesurant la fréquence des poussées et l’évolution des lésions cérébrales. Ces deux paramètres d’évaluation ont été mis à l’épreuve à maintes reprises et constituent désormais des indices fiables de l’efficacité de tout médicament destiné au traitement de cette forme de SP. Cela dit, ils ne se sont pas révélés aussi utiles dans le cas de la SP progressive, qui, comme on l’a mentionné précédemment, diffère de la SP cyclique à plusieurs égards (caractéristiques pathologiques, schéma d’évolution). L’impossibilité de les utiliser dans le cas de la SP progressive complique non seulement l’évaluation des traitements, mais aussi le dépistage des signes d’évolution de cette maladie. À cette première difficulté s’ajoute la probabilité que le nombre de participants aux essais cliniques sur la SP progressive soit faible et que le taux d’abandon, lui, soit élevé. Ensuite, comme les patients atteints de SP progressive sont généralement plus âgés que ceux qui sont atteints de SP cyclique et qu’ils sont plus susceptibles qu’eux d’avoir des maladies concomitantes (c’est-à-dire d’autres maladies qui coexistent avec la SP), il pourrait être difficile d’interpréter les résultats de ces essais. En outre, certains traitements ne peuvent pas être administrés en présence de telles maladies, compte tenu du risque d’interactions médicamenteuses imprévisibles. Enfin, étant donné que l’évolution de la SP progressive est assez lente dans la plupart des cas, il faudrait que de tels essais durent plus de deux ou trois ans pour que l’on puisse observer les effets des traitements à l’étude sur le cours de la maladie.

Travaux de recherche récents sur la SP progressive et traitements à l’étude

Étude MS-STAT

Selon les résultats d’une étude clinique de phase II (étude MS-STAT) qui ont été publiés en mars 2014 par le Dr Jeremy Chataway et ses collaborateurs, les statines (médicaments qui abaissent le taux de cholestérol) offrent des perspectives prometteuses pour le traitement de la SPPS. Les participants à cette étude ont reçu soit une forte dose de simvastatine (80 mg), soit un placebo (substance inactive qui ressemble au médicament à l’étude) pendant deux ans. Les chercheurs ont mesuré les variations du volume de leur cerveau, puisque des études indiquent que celui-ci diminue d’environ 0,6 % par an chez les personnes atteintes de SPPS et qu’il y a une corrélation entre cette diminution du volume du cerveau (que l’on appelle « atrophie cérébrale ») et les incapacités. Ils ont constaté un taux d’atrophie cérébrale inférieure de 43 % chez les sujets traités par la simvastatine par rapport au groupe placebo. Bien que l’administration de doses élevées de simvastatine ait été bien tolérée dans le cadre de cette étude, des essais de plus grande envergure et de plus longue durée que cette dernière seront nécessaires pour qu’on puisse établir le profil d’innocuité et la tolérabilité à long terme des traitements comportant des doses élevées de statines. Cette étude a mis en évidence un autre fait intéressant : la simvastatine exerce principalement ses effets en ralentissant la neurodégénérescence (et non pas en agissant sur l’inflammation), ce qui donne à penser que l’on pourrait obtenir des résultats thérapeutiques prometteurs en l’associant à un immunomodulateur. Certes, la mise en évidence de tels effets protecteurs contre l’atrophie cérébrale est encourageante, mais rien ne garantit que ceux-ci se traduiront par des bienfaits cliniques réels. Quoi qu’il en soit, les résultats prometteurs de l’étude MS-STAT fournissent des arguments solides en faveur de la réalisation d’essais cliniques de phase III et donnent espoir aux personnes atteintes de SPPS, qui ne disposent pour l’instant que d’un nombre très limité d’options thérapeutiques.

Étude MS-SMART*

L’étude MS-SMART (Multiple Sclerosis-Secondary Progressive Multi-Arm Randomisation Trial) a pour but d’évaluer l’efficacité de trois médicaments dans le traitement de la SP progressive.

  • Amiloride : Ce médicament, qui est utilisé pour le traitement de l’hypertension (haute pression) et des maladies cardiaques, serait doté de propriétés neuroprotectrices que l’on explore actuellement dans le cadre d’études sur la SP. En effet, une étude pilote menée auprès de 14 personnes a démontré qu’il entraîne un ralentissement de l’atrophie cérébrale.
  • Ibudilast :Les données recueillies sur les propriétés anti-inflammatoires de l’ibudilast, qui est destiné pour l’instant au traitement de l’asthme, sont prometteuses elles aussi : ce médicament réduit le nombre de cellules immunitaires à l’origine des lésions caractéristiques de la SP. Une étude clinique de phase II réalisée auprès de 297 sujets a révélé qu’il est associé à un ralentissement de l’évolution des incapacités et qu’il exerce des effets neuroprotecteurs.
  • Riluzole : Le riluzole est un antiglutamate qui est utilisé pour le traitement de la maladie du motoneurone (sclérose latérale amyotrophique). La libération excessive de glutamate peut être à l’origine de lésions neuronales (phénomène appelé « excitotoxicité »). Par conséquent, en inhibant l’activité du glutamate, on pourrait prévenir la formation des lésions associées à la SP. Selon les résultats d’un essai clinique qui visait à examiner les effets neuroprotecteurs du riluzole chez 43 sujets, ce médicament n’a pas procuré de bienfaits notables en matière de ralentissement du processus d’atrophie cérébrale.

L’étude MS-SMART est le moteur d’un vaste projet ayant pour but de déterminer l’efficacité et l’innocuité de ces trois médicaments dans le traitement de la SP progressive. En fait, ces médicaments ont la particularité d’être utilisés en clinique, d’avoir fait la preuve de leurs propriétés neuroprotectrices et de posséder un bon profil d’innocuité; et cette étude a pour but de déterminer s’il est possible de leur attribuer une nouvelle indication (ralentissement ou inhibition de l’évolution de la SP progressive), compte tenu des résultats prometteurs des études préliminaires.

Plus précisément, cette étude multicentrique de phase II comportera plusieurs groupes de traitement, dont un groupe de témoins sous placebo, et sera menée à double insu avec répartition aléatoire auprès de quelque 440 personnes atteintes de SPPS. Les participants recevront soit l’un des trois médicaments à l’étude, soit un placebo (traitement fictif) pendant 96 semaines et feront l’objet d’un suivi tout au long de cette période. L’étude a pour objectif principal de comparer ces médicaments à un placebo quant à leur capacité à ralentir le processus d’atrophie cérébrale chez les personnes atteintes de SPPS. Les responsables de l’essai clinique sont actuellement à la recherche de participants.

*L’étude MS-SMART est une initiative de recherche indépendante qui est subventionnée par le Medical Research Council (MRC) et la Multiple Sclerosis Society (société britannique de la SP) dans le cadre du programme Efficacy and Mechanism Evaluation (EME) du National Institute for Health Research (NIHR) et gérée par le NIHR dans le cadre du partenariat de ce dernier avec le MRC. Pour en savoir plus, visitez le site www.ms-smart.org (en anglais).

Étude INFORMS

Les résultats de l’étude INFORMS, soit une étude multicentrique de phase III, à double insu et à répartition aléatoire qui avait pour but d’évaluer l’efficacité du Gilenya (fingolimod) dans le traitement de la SP cyclique auprès de 969 participants pendant 36 mois, viennent d’être publiés. Le Gilenya, MMÉSP administré par voie orale, a été approuvé pour le traitement de la forme cyclique de SP. Il cible les cellules immunitaires nocives et les confine dans les ganglions lymphatiques, les empêchant ainsi de pénétrer dans le système nerveux central et de s’attaquer à la myéline. L’étude INFORMS a révélé que ce médicament était sans danger et qu’il avait été relativement bien toléré, mais qu’il n’avait pas amélioré de manière significative les divers paramètres de mesure des incapacités associées à la SPPP, comparativement au placebo. Il va sans dire que ces résultats sont décevants, mais on garde bon espoir que les autres études cliniques portant sur d’autres médicaments à l’essai pour le traitement de la SP progressive, comme l’étude MS-SMART et la nouvelle phase de l’étude MS-STAT, donneront des résultats plus encourageants que ceux-ci.

Contribution du Canada

À la lumière des résultats de la discussion sur les priorités en matière de recherche à laquelle ont participé des intervenants du domaine de la SP des quatre coins du Canada, la Société canadienne de la SP a placé la SP progressive aux premiers rangs de ses priorités en matière de recherche. C’est ainsi qu’en 2014, elle a accordé 17 subventions de fonctionnement à des projets qui sont susceptibles de faire avancer quatre grands axes de recherche clés sur la SP progressive : causes et mécanismes sous-jacents, remyélinisation (réparation de la myéline) et neuroprotection, perspectives thérapeutiques et imagerie. Le diagramme ci-dessous illustre la répartition de ces fonds entre les quatre axes de recherche.

Les paragraphes ci-dessous décrivent quelques-unes des nombreuses études déterminantes qui témoignent de la volonté du Canada à demeurer le moteur des efforts visant à lever les obstacles qui entravent la lutte contre la SP progressive.

Titre du projet : Mesures par IRM de la substance grise dans les cas de sclérose en plaques progressive
Chercheur : Dr Alan Wilman
Établissement : Université de l’Alberta
Axe de recherche : Imagerie
Résumé :
Le Dr Wilman se propose d’utiliser des techniques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) sophistiquées en vue de mieux quantifier les caractéristiques de la SP. Cela fait des années que les cliniciens ont recours aux examens d’IRM dans le contexte de la SP, mais dans bien des cas, il y a peu de corrélation entre les résultats de ces examens et les symptômes éprouvés par les patients, en particulier ceux qui sont atteints de la forme progressive de cette maladie. L’équipe du Dr Wilman espère mettre au point de nouvelles techniques qui révolutionneront l’utilisation de l’IRM en clinique, et plus précisément le suivi de l’évolution de la SP et l’évaluation des effets des traitements. Ces techniques novatrices reposent sur l’utilisation d’un biomarqueur de la SP qui permet d’évaluer objectivement l’évolution de celle-ci.

Titre du projet : Les PPAR-delta en tant que régulateurs de l’évolution de l’EAE
Chercheur : Dre Shannon Dunn
Établissement : Université de Toronto
Axe de recherche : Perspectives thérapeutiques
Résumé :
La Dre Dunn s’intéresse principalement à l’influence de certains facteurs liés au mode de vie, comme le sexe et l’alimentation, sur l’évolution des maladies auto-immunes. Plus précisément, elle étudie des animaux porteurs d’une maladie comparable à la SP, afin de déterminer le rôle joué par l’obésité et l’activité de certaines molécules qui sont régulées par des hormones chez l’être humain dans l’évolution de la SP progressive. La Dre Dunn espère que l’approfondissement des connaissances sur les facteurs de risque de SP et les mécanismes en cause permettra de trouver des façons de prévenir cette maladie ou de diagnostiquer toute évolution de celle-ci suffisamment tôt pour la traiter efficacement.

Titre du projet : Modulation des voies de signalisation neuroprotectrices chez les modèles de sclérose en plaques
Chercheur : Dre Jacqueline Quandt
Établissement : Université de la Colombie-Britannique
Axe de recherche : Remyélinisation et neuroprotection
Résumé :
La Dre Quandt et son équipe examinent des gènes et des protéines qui seraient dotés d’effets neuroprotecteurs, c’est-à-dire qui joueraient un rôle dans la survie des neurones chez les personnes atteintes de SP. En procédant à des manipulations sur ces gènes et ces protéines chez des animaux porteurs d’une maladie comparable à la SP, la Dre Quandt est parvenue à examiner leurs effets sur les mécanismes pathologiques sous-jacents à cette maladie et sur les incapacités qu’elle entraîne, que ce soit à ses débuts, durant son évolution ou durant les phases de rémission. Cette étude a pour but d’ouvrir des perspectives d’amélioration des nouveaux traitements contre la SP en renforçant les effets neuroprotecteurs de ces derniers et de satisfaire ainsi un besoin urgent dans le domaine de la SP, à savoir ralentir l’évolution de cette maladie et limiter la gravité des incapacités qu’elle entraîne.

Pour que se poursuivent les efforts de recherche axés sur le traitement de la SP progressive, la Société de la SP collabore actuellement avec le Centre for Drug Research and Development (CDRD) afin de favoriser la mise au point de nouveaux MMÉSP contre les formes progressives de cette maladie. L’an dernier, ces deux organisations ont lancé un appel de propositions pour inciter des chercheurs réputés à leur soumettre des projets de recherche susceptibles de faire avancer considérablement les connaissances sur la SP progressive et le traitement de cette maladie.

Par ailleurs, la Fondation pour la recherche scientifique sur la SP (FRSSP) subventionne deux études multicentriques axées sur la SP progressive. Portant sur les lésions dont la survenue précède l’inflammation caractéristique de la SP, la première étude, qui a été lancée en 2011 par le Dr Peter Stys du Hotchkiss Brain Institute de l’Université de Calgary, pourrait avoir des répercussions bénéfiques importantes pour les personnes ayant une forme progressive de SP. Cette étude, à laquelle ont collaboré des experts de la SP des quatre coins du monde, a pour but de vérifier l’hypothèse selon laquelle la réaction inflammatoire observée chez les personnes atteintes de SP est la conséquence d’un processus dégénératif sous-jacent et qu’elle n’est pas la principale cause des lésions associées à cette maladie. Quant à la deuxième étude, dont le financement a été annoncé en 2014, elle porte sur les lymphocytes B et le rôle qu’ils jouent dans la SP. Ce sont de récentes études dans lesquelles on a décelé la présence de ces cellules dans les régions du cerveau touchées par la SP progressive qui ont ouvert la voie à la réalisation de ce projet de recherche. Mené par les Drs Amit Bar-Or, Jen Gommerman et Alexandre Prat, qui sont respectivement affiliés à l’Université McGill, à l’Université de Toronto et à l’Université de Montréal, il a pour but d’identifier les sous-populations de lymphocytes B qui jouent un rôle dans la SP et d’établir des stratégies permettant d’en faire des cibles thérapeutiques.

L’Alliance internationale pour la recherche sur la SP progressive : une initiative internationale

Dans le monde, on dénombre plus de 2,3 millions de cas de SP, dont plus de la moitié (soit plus de un million de personnes) sont des cas de SP progressive. L’Alliance internationale pour la recherche sur la SP progressive est une initiative internationale en plein essor qui s’est donné pour mission de stopper la SP progressive. Dans un premier temps, elle s’est attelée à réunir les plus grands experts de la SP du monde, afin qu’ils cernent les lacunes importantes qui existent sur le plan des connaissances sur la SP progressive et du traitement de cette maladie, et partant de là, les progrès à réaliser pour changer la vie des personnes qui en sont atteintes. À titre de membre fondateur de cette alliance, qui rassemble dix autres organisations, la Société canadienne de la SP lui a d’ores et déjà attribué un million de dollars.

Le rôle de moteur du progrès que s’est donné l’Alliance s’articule autour de trois grands objectifs :

1) Être un chef de file mondial qui veille à ce que la recherche :

  • demeure axée sur les obstacles qui entravent l’élaboration de nouveaux traitements,
  • s’inscrive dans le cadre d’une démarche d’ensemble de la communauté de la SP,
  • s’améliore et soit systématiquement évaluée.

2) Favoriser l’innovation : mettre à profit les travaux de recherche en cours et susciter de nouvelles découvertes et la réalisation de nouvelles études en mettant en place un programme de financement de grande envergure.

3) Faciliter le financement : mobiliser des ressources à l’échelle internationale afin de subventionner les meilleurs projets de recherche, quel que soit leur pays d’origine, et mobiliser l’énergie de la communauté scientifique de façon à obtenir rapidement les résultats qui recèlent le plus de potentiel et qui influeront le plus sur la vie des personnes aux prises avec la SP progressive.

L’Alliance a récemment alloué ses 22 premières subventions de recherche à des chercheurs répartis dans neuf pays, au nombre desquels figure le Dr David Haegert, de l’Université McGill, dont les travaux ont pour but d’identifier des biomarqueurs qui aideront à prévoir l’évolution de la SP progressive. Ces subventions marquent le début d’un programme ambitieux qui consiste à investir 22 millions d’euros au cours des six prochaines années, afin de stimuler la réalisation de projets de recherche internationaux innovants, de repérer et d’évaluer de nouveaux traitements, de créer des biobanques (banques d’échantillons de tissus prélevés sur des personnes atteintes de SP progressive) et d’améliorer les techniques d’imagerie de façon à examiner le processus neurodégénératif de manière approfondie. Ce programme comporte également tout un volet axé sur la réadaptation, qui tient compte de la nécessité impérative d’élaborer des stratégies de prise en charge des symptômes de la SP progressive et d’amélioration de la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes. Déterminée à poursuivre cette mobilisation internationale des experts de la SP,l’Alliance entame la deuxième phase de cette initiative, soit le Collaborative Network Award, destiné à subventionner des réseaux de recherche internationaux d’excellence qui mènent des travaux coopératifs axés sur la recherche transformatrice. La date limite de soumission des demandes pour la première phase du concours, le Planning Award (subvention de douze mois pour la planification du réseau de recherche coopérative) est passée. Les lauréats de cette bourse devront soumettre leur demande pour la deuxième phase du concours entre le 1er mars et le 1er mai 2016. Cliquez ici pour télécharger l’appel de propositions.

Quoi de neuf du côté de l’Alliance internationale pour la recherche sur la SP progressive?

Du 2 au 4 mars 2015, la Progressive MS Alliance (PMSA – Alliance internationale pour la recherche sur la SP progressive) a tenu sa première réunion scientifique*, à Boston, au Maryland. L’événement a regroupé près de 80 experts du monde entier dans le domaine de la SP progressive, dont des fondamentalistes, des cliniciens et des partenaires de l’industrie, qui ont tous pour but de trouver des moyens de contrer les formes progressives de la SP à partir des connaissances actuelles et malgré tout ce qu’on ne connaît pas de ces formes dévastatrices et insaisissables de la sclérose en plaques. Leurs efforts ont mené à la publication d’un article dans la revue Multiple Sclerosis. Celui-ci comporte un résumé de certaines des découvertes clés ayant fait l’objet d’une présentation lors de la réunion scientifique. L’accent a été mis sur les étapes à franchir en vue de la traduction des connaissances actuelles en traitements efficaces contre la SP progressive.

Afin de maintenir l’élan de la recherche internationale amorcé par l’attribution de bourses destinées à cerner les lacunes dans les connaissances et les infrastructures de recherche en lien avec la SP progressive ( Infrastructure and Challenge Awards), la PMSA (International Progressive MS Alliance) a lancé un appel à propositions pour des subventions de recherche collaborative ( Collaborative Network Awards). Toutes ces subventions ont un double but : soutenir des réseaux internationaux de chercheurs issus de diverses disciplines, travaillant en collaboration, et permettre à ces équipes d’effectuer des travaux de recherche transformateurs visant à accélérer la mise au point de nouveaux traitements contre la SP progressive.

L’Alliance a révélé le nom des lauréats des subventions de planification (Planning Awards), qui constituent la première étape du processus d’attribution des subventions de recherche collaborative. Les subventions de planification, qui ne couvrent qu’une courte période de temps, procureront les fonds et les ressources nécessaires à la formation des équipes, à l’établissement d’une stratégie consensuelle et à la conception d’études et d’applications de plus en plus élaborées ayant pour objectif commun de mieux comprendre et traiter la SP progressive. En tout, l’Alliance a reçu 52 propositions de la part de réseaux de recherche du monde entier. Par suite de l’examen rigoureux de chacune d’elles, effectué par un groupe d’examinateurs internationaux dont des représentants de la Société canadienne de la SP, les onze qui ont été retenues provenaient de réseaux solides, dont deux du Canada, et proposaient un large éventail de sujets de recherche prioritaires en lien avec la SP progressive.

Ces subventions auront un impact sur les trois grands domaines de recherche suivants :

  1. Recherche de cibles moléculaires et cellulaires qui serviront à la mise au point de nouveaux médicaments et à l’établissement de nouvelles indications pour des médicaments existants.
  2. Intensification de la recherche sur les biomarqueurs, découverte et validation de marqueurs biologiques ou d’IRM, nouveaux ou existants.
  3. Conception et réalisation d’essais cliniques axés sur des stratégies thérapeutiques, notamment la remyélinisation, la neuroprotection et la réadaptation

* en anglais seulement